Diğer Anadolu kentleri gibi Prusa da Roma hâkimiyeti altında gelişmiştir. Prusalı hatip Dion Khrysostomos’un günümüze ulaşmış söylevleri, kentin bu dönemdeki görünümünü verir.[11] Roma döneminde kentte meclis binası, Zeus tapınağı[12], tiyatro, gymnasion[13], agora, konuk evi[14], küçük bir kütüphane, nekropol, hamam[15] ve çeşitli heykeller vardı.
Bu dönemde halkın çoğu kent surlarının dışındaki evlerde yaşamaktaydı. Geçim kaynakları tarım ve ormancılıktı. Şehrin şifalı termal suları meşhurdu. 4 km batıda (bugünkü Çekirge semtinde), pek çok kaynakta Basilika Therma (Βασιλικὰ Θερμά) adıyla bilinen kaplıcalar vardı.[16] İmparator Valerian ve Gallienus dönemlerinde Prusalılar dört yılda bir Pisa’daki olimpiyat oyunları ve Delphi’deki Pythian oyunlarının benzeri olan uluslararası nitelikte festivaller düzenlemişlerdir.[17]
MS 256’da bölge kentleriyle birlikte Prusa da Gotların yağmasına uğradı. Bu olaydan sonra şehri kuşatan surlar yeniden inşa edildi.